7. Reacciones De Aromatización


7.    Reacciones De Aromatización

La aromatasa consiste en un complejo enzimático que contiene un citocromo P450 -CYP19AROM, proteína que contiene un grupo hemo y cataliza reacciones de oxidación de esteroides- y la flavoproteína NADPH citocromo P450 reductasa. La expresión de aromatasa en muy potente las células de la granulosa del ovario (Fig. 4), y en la placenta. También se expresa con menor intensidad en muchos otros tejidos: hipotálamo, hígado, músculo, tejido adiposo subcutáneo, mama y tejido canceroso mamario. Después de la menopausia, la grasa subcutánea es responsable de la síntesis de la mayor parte del estrógeno circulante, con una correlación clara entre estradiol plasmático e índice de masa corporal.

La aromatasa cataliza tres hidroxilaciones separadas, que conducen a la conversión de testosterona a estradiol (Fig. 13). Las dos primeras dan lugar a lugar a la formación de las estructuras 19-hidroxi y 19-aldehído, y consumen 2 NADPH+H, con desprendimiento de dos moléculas de agua. La tercera, todavía controvertida, cataliza la pérdida del metilo 19, con desprendimiento de ácido fórmico,



La aromatasa (I)

          Figura 13. La aromatasa (I)

          La aromatasa es, con mucho, en más complejo de los sistemas enzimáticos que participa en la

          síntesis de estrógenos. El sustrato –testosterona o androstendiona- debe volver a la

          mitocondria, donde el C19 es oxidado en tres etapas, hasta desprenderlo como ácido fórmico

          y producir la aromatización del anillo A. En el proceso se han consumido 2 NADPH+H y un

          NADH+H, y el correspondiente oxígeno.





y aromatiza el anillo A, consumiendo NADH+H (Figs. 14 y 15). La formación del grupo hidroxilo en posición 2 transcurre espontáneamente y no es sensible a inhibidores.

El ovario es el tejido más rico en aromatasa en la mujer premenopáusica, y, por tanto, la principal fuente de estrógenos. La hormona luteinizante (LH) controla la producción de andrógenos por las células del compartimiento tecal del folículo, mientras que la hormona folículoestimulante (FSH) regula la expresión de aromatasa en el compartimiento de la granulosa. LH y FSH actúan sincrónicamente, de modo que la teca produce los andrógenos que constituyen el sustrato de aromatasa, mientras que la granulosa produce en enzima que convierte el sustrato en estrógeno (Fig. 4). La actividad de ambos tipos celulares incrementa hasta 10 veces el nivel de estradiol circulante justo antes de la ovulación.

En la mujer postmenopáusica el ovario deja de responder al estímulo de FSH, por lo que la aromatasa deja de sintetizarse en cantidades relevantes. En consecuencia, la síntesis postmenopáusica de estradiol tiene lugar prácticamente toda en tejidos extraováricos.



La aromatasa (II)

          Figura 14. La aromatasa (II)

          La primera reacción de la aromatasa es un hidroxilación del C19 angular, para dar

          la 19-hidroxitestosterona, un producto efímero, que no se acumula.



La aromatasa (III)

          Figura 15. La aromatasa (III)

          La segunda reacción de la aromatasa es una nueva oxidación del C19 angular, para dar

          lugar a un grupo ceto, para dar la 19-cetotestosterona, un producto inestable y

          efímero, que no se acumula. Finalmente, la reacción termina con: a) la oxidación del

          grupo ceto en C19, que se desprende como ácido fórmico; B) la aromatización

          del anillo A, para producir, finalmente, estradiol; y, c) la reducción del grupo

           ceto C3, que pasa a hidroxilo (sin intervención de la 3-beta-hidroxiesteriode

           deshidrogenasa, que está en el retículo endoplásmico) es espontánea y no responde a

           inhibidores. Las tres últimas reacciones de la aromatasa se supone que ocurren en el

           orden descrito, pero aún existe bastante discusión al respecto.