6.2 Moléculas Pequeñas Inhibidoras De La Actividad Tirosina Quinasa (tkis)

6.2         Moléculas Pequeñas Inhibidoras De La Actividad Tirosina Quinasa (tkis)

En los últimos veinte años se han sintetizado y evaluado por su potencial actividad preclínica cientos de TKIs (72-81). Estas moléculas son generalmente competidores reversibles del sitio de unión al ATP en el dominio catalítico intracelular de la tirosina-quinasa. El modelado de la unión de compuestos en el "bolsillo" ATP de la Tirosina-quinasa se ha usado satisfactoriamente para diseñar moléculas potentes y selectivas (81). Los compuestos más prometedores dentro de los EGFR-TKIs son actualmente tres series de compuestos que incluyen (Tabla 3):

Una variedad de inhibidores han mostrado poseer actividad antitumoral “in vivo” en modelos preclínicos incluyendo el ZD1839 (Iressa), OSI-774, PD183805/CI-1033, PKI-166, CGP-59326A, GW2016 y PD153035. De éstos, EGFR-TKIs, ZD1839, OSI-774, CI-1033, y PKI-166 se encuentran en diferentes fases de desarrollo clínico con pacientes con cáncer.

Figura 11: Estructura molecular de las TKIs

Los TKIs son moléculas sintéticas fundamentalmente derivados quinazolínicos, de bajo peso molecular que interactúan con el dominio tirosina-quinasa intracelular de varios receptores, incluyendo EGFR, inhibiendo la fosforilación inducida por ligando compitiendo por el lugar de unión del ATP (82).