4.1 Regulación Positiva Del Ciclo Celular:


4.1     Regulación Positiva Del Ciclo Celular:

-     Ciclinas

      Las ciclinas son proteínas sintetizadas durante la interfase y destruidas al final de la mitosis de cada ciclo. Actúan como reguladoras de la actividad enzimática de las CDKs y su concentración varía a lo largo de las diferentes fases del ciclo celular (17) (Fig. 7).

Se han descrito diversos tipos de ciclinas: A, B1-B3, C, D1-D3, E, F, G, H, I, K, L1-L2 y T1-T2.

Todas ellas contienen un dominio relativamente conservado responsable de su unión a las CDKs (18)

(Tabla 1).

Las ciclinas C, D y E funcionan durante la fase G1 y en la transición de G1-S. Las A y B son ciclinas mitóticas que permanecen estables durante la interfase, pero son rápidamente proteolizadas durante la mitosis (17,18). Actualmente se dispone de poca información sobre las recientemente descritas ciclinas F y G. Parece ser que la ciclina F actúa en la transición G2/M mientras que la G actúa en respuesta al daño del ADN (19,20). La ciclina H se une a CDK7 y este complejo activa a su vez a la proteína quinasa activante dependiente de ciclina (CAK) que está implicada en la activación de CDK218.



La progresión del ciclo celular en los organismos eucariotas está regulada por la formación secuencial y la activación e inactivación de un conjunto de moléculas

Figura 5. La progresión del ciclo celular en los organismos eucariotas está regulada por la formación secuencial y la activación e inactivación de un conjunto de moléculas. Estas moléculas implican a dos grandes familias de proteínas que son las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y las ciclinas. En cada fase del ciclo se produce la aparición y activación de complejos CDK/ciclina, que actúan sobre sustratos específicos, activándolos o inhibiéndolos y haciendo así que el ciclo progrese a través de sus diferentes etapas.



-     Quinasas dependientes de ciclina (CDKs)

      Las CDKs son moléculas heterodiméricas cuya función es fosforilar residuos de serina y treonina de proteínas reguladoras específicas. Estos procesos se llevan a cabo cuando las CDKs están activadas por las correspondientes ciclinas.

Hasta el momento hay descritas doce quinasas dependientes de ciclina: CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11 y CDK12 (Tabla 1) (18-21).

CDK4 y CDK6 forman complejos con las ciclinas D y funcionan durante la transición G0/G1, fosforilando a la proteína del retinoblastoma (Rb) y activando así la expresión de genes necesarios para la entrada en la fase S (22).

CDK2 puede unirse también a las ciclinas D, pero más comúnmente se asocia con las ciclinas A y E, interviniendo en el inicio de la fase S mediante el control de la síntesis de ADN (23).

CDK1 se une a las ciclinas mitóticas A y B, siendo los complejos CDK1/ciclina B los más importantes. Son rápidamente activados durante la mitosis y se asocian al huso mitótico en la metafase. La ciclina B se degrada en la transición de metafase a anafase causando la inactivación de CDK124. Sin embargo, no todas las ciclinas y CDKs funcionan como reguladoras del ciclo celular. Entre otras funciones descritas para ellas, se encuentran la regulación de la transcripción, la reparación del ADN, la diferenciación y la apoptosis. Por ejemplo, se sabe que los complejos CDK7/ciclina H, CDK8/ciclina C, CDK9/ciclina K y CDK9/ciclina T, son componentes de la maquinaria basal de transcripción (18).