2. Receptor De Igf-1
2. Receptor De Igf-1
El IGF-1R, o receptor de IGF-1, participa en el crecimiento celular además de jugar un papel importante en el proceso metastásico regulando la migración celular, invasión y angiogénesis.
Es una molécula transmembranal con actividad tirosin-quinasa que se expresa en muchos tipos celulares, presentando una alta secuencia de homología con el receptor de la insulina. Su estructura consiste en dos cadenas extracelulares alfa y dos subunidades transmembranales beta, las cuales están unidas por puentes disulfuro para formar un receptor homodímero complejo. El dominio de unión al ligando está presente en la subunidad extracelular alfa. Las subunidades beta comprenden una región yuxtamembranal, un dominio intracelular tirosin-quinasa y un dominio carboxilo terminal con funciones de interacción proteica (Hubbard & Till, 2000).
Se expresa mayoritariamente en tejidos que juegan un rol en el crecimiento tisular, principalmente vía hormona de crecimiento, la cual estimula la producción de IGF-1 para activar el IGF-1R. La unión de IGF-1R a IGF-1 se produce con alta afinidad generando un cambio conformacional en el receptor, seguido por una autofosforilación de tres residuos tirosina dentro del dominio quinasa. Esto produce un aumento en la actividad catalítica, seguido por fosforilaciones adicionales de residuos tirosina en la región yuxtamembranal y residuos serina y tirosina localizados en el carboxilo terminal que conducen a la activación de distintas rutas de señalización.
Una de ellas activa Ras, Raf y MAPK, ruta principal de transducción mitógena, y la otra es responsable de la transducción de la señal antiapoptótica implicando PI3K (Lin J, 1999). Su activación previene la apoptosis y estimula la proliferación celular o diferenciación (Navarro and Baserga, 2001). Además, el IGF-1R activado regula la adhesión, organización del citoesqueleto y migración a través de la interacción con moléculas de adhesión e integrinas (Gray et al, 2003).
El IGF-1R se ha asociado con la angiogénesis en varios tipos tumorales ya que su activación aumenta la expresión de VEGF. En pacientes con cáncer de mama metastásicos se ha observado un nivel elevado de IGF-1 y VEGF en suero, comparado con controles y pacientes sin enfermedad metastásica (Coskun et al, 2003). La inhibición de IGF-1R en varias líneas tumorales produjo una disminución en la expresión de VEGF, angiogenesis y metástasis (Reinmuth et al, 2002; Stoeltzing et al, 2003).
Por otro lado, IGF-1R parece ser crucial en el crecimiento independiente de anclaje, una propiedad única de las células tumorales. Esta independencia se adquiere cuando se produce un incremento de IGF-1R en la superficie celular (Baserga, 1999) implicando la función de este receptor en la progresión tumoral. De esta forma, la metástasis adquiere mayor independencia de anclaje y mayor dependencia de IGF-1R comparado con el tumor primario. Además, estudios recientes han observado que la pérdida de oncogenes supresores, como de la activación de proto-oncogenes, está relacionada con la función y actividad de IGF-1R (Werner et al, 2000; Girnita et al, 2003; Zhao et al 2004) . Estos estudios demuestran la existencia de una ruta p53/MDM2/IGF-1R en la cual las señales son propagadas en ambas direcciones. Los cambios que conducen al aumento de distribución de MDM2 en el núcleo celular inactivando p53 pueden contribuir a un crecimiento avanzado de las células tumorales por sobreexpresión de IGF-1R.
En los últimos años se ha observado que IGF-1R también juega un rol significante en la efectividad de la señalización intracelular. Se ha observado una interacción entre el IGF-1R y el EGFR (Adams et al, 2004).
En cultivos epiteliales humanos hay un efecto sinérgico de IGF-1 y EGF o TGF-α en la promoción de la síntesis de DNA, aunque en la ausencia de IGF-1, EGF carece de efecto (Stull et al, 2002). Tanto IGF-1 como EGF inducen la expresión de ciclinas D (Mawson et al, 2005), pero únicamente IGF-1 activa a la ciclina E, la cual se requiere para atravesar el checkpoint G1-S. De este modo, IGF-1 no sólo estimula la progresión del ciclo celular en células epiteliales humanas sino que es esencial para que la progresión mediada por EGF atraviese el checkpoint G1-S (Zhang et al, 2005).
Se han asociado varios receptores de factores de crecimiento con la radioresistencia de la célula tumoral. La transducción de la señal radioinducida interacciona con las rutas de señalización de IGF-1R que siguen a la activación de PI3K. Se ha identificado a IGF-1R como una proteína capaz de inducir radioresistencia en cáncer de mama ya que la inhibición de la función de IGF-1R incrementa la respuesta del tumor a la irradiación en cánceres de mama y colon (Wen et al, 2001). En el estudio de Cosaceanu et al, (2005) se estudia la expresión de IGF-1R en líneas de cáncer de pulmón no pequeñas (NSCLC). La inhibición de IGF-1R combinada con la irradiación da lugar a un incremento en la muerte celular radioinducida en 5 de 6 líneas de cáncer NSCLC, normalmente resistentes a la radiación ionizante.
Entre los receptores tirosín-quinasas, IGF-1R es particularmente importante por su efecto anti-apoptótico frente a la radiación (Kulik G et al, 1997). Un posible mecanismo que puede contribuir a la influencia de IGF-1R en el bloqueo de la radiosensibilidad incluye la ATM quinasa.
Tanto Macaulay et al. (2001) como Peretz et al. (2001) han mostrado que la inhibición de IGF-1R incrementa la radiosensibilidad, una inhibición que está directamente conectada con la expresión y señalización de ATM (ataxia telangiectasia mutada).
No se conocen muy bien los mecanismos biológicos por los cuales este tratamiento combinado induce un efecto antitumoral. Existe la posibilidad de que otros mecanismos de IGF-1R induzcan radioresistencia, incluyendo la modificación de la modulación de la radiosensibilidad a través de la regulación de Ku86 mediada por P38 quinasa (Cosaceanu et al, 2006).
Desde el punto de vista pronóstico son pocos los estudios realizados hasta el momento que incluyan series amplias de pacientes.
En un estudio realizado por Railo et al., (1994) se analizó el valor pronóstico de IGF-1R en 126 pacientes con cáncer de mama. Asumiendo como positivos aquellos casos con un porcentaje de tinción mayor del 4%, el 39% de los pacientes eran IGF-1R positivos. La expresión del marcador se relacionaba significativamente con peor supervivencia, especialmente en casos receptor estrogénico negativo. En un estudio más reciente, se analizó la expresión de IGF-1R en 210 pacientes con cáncer de mama, donde se objetivó una expresión de la proteína en el 43% de los casos, sin encontrarse ninguna relación con parámetros clínico patológicos (edad, grado histológico, presencia o ausencia de metástasis ganglionares linfáticas axilares) ni con la supervivencia libre de enfermedad (Shimizu et al, 2004).
En sarcomas de partes blandas (Ahlén et al, 2005), sobre una serie de 101 casos, se ha observado una asociación entre una alta expresión de IGF-1R (presente en el 48% de los casos) y una mejor supervivencia y con un bajo desarrollo de metástasis. No se objetivó relación con Ki67, P53 y sí con BCL-2.
En carcinoma colorrectal, los dos estudios publicados muestran tasas de expresión de IGF-1 cercanas al 100% (Peters et al, 2003; Nakamura et al, 2004), sin relación con otros factores pronósticos y en uno de ellos, la expresión de IGF-1R preferentemente de membrana, resultó un factor pronóstico desfavorable (Nakamura et al, 2004).
Hay muy pocos estudios sobre la expresión de IGF-1R en carcinoma cervical. Steller et al., (1996) observaron que la expresión del IGF-1R estaba aumentada de tres a cinco veces más en el tumor que en células normales y que dicho incremento en la expresión era un componente importante que controlaba la proliferación en células de carcinoma cervical. Efectivamente, estudios recientes demuestran que IGF-1R parece tener un papel relevante en la estimulación de la invasión y la proliferación tumoral en células de cáncer de cérvix mediada por alfa (v) beta 3 integrina (Shen et al, 2006). En el estudio de Hirano et al., (2004) realizado en 32 pacientes con carcinoma de cérvix, se objetivó una alta expresión de IGF-1 en el 87,5%, no observándose ninguna relación entre la expresión de IGF-1R y la edad, estadio y grado histológico de la paciente. En esta misma serie, los tumores de endometrio y epiteliales de ovario expresaban IGF-1R en el 91,3% y 80% de los casos.
El bloqueo genético de IGF-1R en líneas celulares de cáncer de colon humano incrementa la eficacia a la quimioterapia por aumento de la tasa de apoptosis (Adachi et al, 2002). Además, usando anticuerpos antagonistas de IGF-1R que permiten bloquear su función se incrementa el porcentaje de respuesta de un tratamiento combinado con 5-fluorouracilo (5-FU) y radioterapia externa en células de cáncer de colon (Perer et al, 2000). Finalmente, estamos asistiendo al inicio de nuevos estudios que pretenden incrementar la radiosensibilidad tumoral bloqueando los receptores de IGF-1R pero también modificando otras dianas terapéuticas como HDAC, HSP90, PI3K y Ras (Chinnaiyan P et al, 2006).