6. Los Receptores Estrogénicos

6.    Los Receptores Estrogénicos

Los receptores estrogénicos (RE) juegan un papel central en el proceso de activación de la transcripción génica por los estrógenos. Existen dos tipos de RE, alfa y beta, que se diferencian tanto en sus propiedades como en su distribución tisular. La estructura de ambos en cuanto a sus propiedades de reconocimiento de los estrógenos, unión al ADN y activación de la expresión génica permite suponer que actúan de manera similar (Figuras 3 y 4). Por ello aquí hablaremos del RE-α, que es el mejor conocido.

Figura 3. ESTRUCTURA Y DOMINIOS DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO

Los receptores estrogénicos tienen una estructura que acopla varias funciones en una sola proteína.

La zona aminoterminal del receptor contiene un dominio de unión al ADN, con dos dedos de zinc

que le confieren capacidad de reconocer cortas secuencias de ADN en la región promotora de los

genes dependientes de estrógenos, denominadas elementos de repuesta estrogénica (ERE). Esa

región también contiene una región activadora de la transcripción o transactivadora, TAF1, que se

une a factores de transcripción nucleares para completar la maquinaria transcripcional génica.

La región carboxiterminal del receptor contiene un gran dominio de unión a la hormona, que

ocupa más de la mitad de la molécula, y a través de la que el receptor interactúa con estrógenos

y antiestrógenos. En esa misma zona contiene otra región transactivadora, TAF2, que solo se

manifiesta en presencia de estrógeno, una zona de dimerización y otra de unión a la hsp90. Entre los

dominios de unión a la hormona y de unión al ADN está la región bisagra, que contiene una corta

secuencia de aminoácidos básicos que confiren nucleofilia al receptor, y una de las zonas que participa

en la dimerización del receptor.





Figura 4. COMPARACIÓN DE LOS RECEPTORES ESTROGÉNICOS ALFA Y BETA.

Los receptores estrogénicos alfa y beta son producto de distintos genes, pero conservan una

estructura similar. En la figura se muestra que ambos receptores comparten diferentes grados

de homología en su secuencias de aminoácidos, siendo la más alta la correspondiente al

dominio de unión al ADN. El receptor beta carece de la zona carboxiterminal, denominada

zona F, que, por otra parte, tampoco está presente en otros miembros de la familia de

receptores nucleares, y se le considera una peculiaridad del receptor estrogénico alfa.

El RE-α es una proteína monocatenaria de 65 kDa, que en su estado nativo está unida a otras proteínas, como HSP90, que actúan como chaperones y la mantienen en estado inactivo (Fig. 5). La llegada del estradiol al dominio de unión a la hormona del RE-a hace que se produzca interacción entre el esteroide y al menos tres aminoácidos del receptor. El resultado es que se produce un cambio conformacional en el RE-α que le hace perder afinidad por las proteínas que le acompañaban en su estado nativo, la formación de un monómero estradiol-RE-α (Fig. 6).

El cambio de conformación del receptor ha traído otra consecuencia importante: ahora nuevas regiones de la proteína aparecen listas para llevar a cabo interacciones proteína-proteína y proteína. Los receptores estrogénicos, como los de andrógenos y otras hormonas esteroides, interaccionan con una gran variedad de proteínas con diferentes funciones (ver listado de la página http://ww2.mcgill.ca/androgendb). La primera reacción que se produce es una dimerización del RE-α: dos monómeros estradiol- RE-α reaccionan para constituir el homodímero o forma activa del receptor estrogénico.

Figura 5.ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR NATIVO POR LA HORMONA

La interacción hormona-receptor es una unión muy fuerte que atrae residuos de aminoácido que

estaban distantes y esto altera la estructura tridimensional del receptor. Como consecuencia, el

receptor pierde afinidad por las proteínas que antes le acompañaban, que ya no encuentran sus

zonas de contacto con el receptor. Simultáneamente, el receptor reorganiza sus otras zonas

dependientes de hormona: adquiere capacidad de dimerización, exhibe capacidad de unirse al ADN

y de unirse a factores de transcripción. La interacción con antiestrógenos produce también un

cambio conformacional, que puede, o no, dar lugar a la formación de dímeros, que en todo caso

tendrán diferente conformación

La segunda consecuencia es que el dímero es más nucleofílico que el receptor inactivo, y lo encontraremos siempre en el núcleo celular. El RE-α tiene dos dedos de zinc por los que es capaz de interactuar con regiones específicas del ADN denominadas Elementos de Respuesta Estrogénica (ERE) (Fig. 7). Los ERE están formados por dos secuencias de cinco nucleótidos específicos, separadas por tres nucleótidos indiferentes. La secuencia consenso del ERE es palidrómica, de modo que se lee indistintamente en ambas cadenas complementarias del ADN. Los genes cuya transcripcción es activada (o reprimida) por los estrógenos contienen uno o más ERE en su región promotora (Fig. 8).

El RE-α contiene además dos dominios por los que es capaz de interactuar con las proteínas coactivadoras o corepresoras de la transcripción: TAF-1 (transcription-activation function-1), que está en la región aminoterminal y es activa en ausencia de hormona ; y TA F-2, que se encuentra so lapada con el dominio de unión a la hormona y solo se activa cuando el RE-α se une al estradiol y forma homodímeros.

Figura 6. EL DOMINIO DE UNIÓN A LA HORMONA

Los receptores estrogénicos concentran en la amplia zona de unión a la hormona (más de 300

aminoácidos) varias funciones con una característica común: solo se manifiestan cuando el

receptor se ha unido a la hormona y se ha producido un cambio de la estructura tridimensional

del receptor. La zona de unión a la hormona forma una estructura en forma de bolsa de

naturaleza hidrofóbica que aloja a la hormona. La interacción se produce entre átomos

específicos de la hormona y residuos de aminoácidos específicos del receptor, que a veces son

muy distantes en la secuencia primaria, pero que están próximos en la estructura

tridimensional del receptor. Los estrógenos interactúan con pocos aminoácidos concretos de

este dominio, mientras que los antiestrógenos y los SERM (modificadores selectivos del

receptor estrogénico) contactan con algunos de los mismos aminoácidos y también con otros

diferentes. El resultado es un plegamiento estructural distinto del receptor según el ligando con

que interactúa.

El reconocimiento de las secuencias ERE en el promotor del gen regulado por estrógenos por el homodímero de RE-α atrae sobre él a las proteínas coactivadoras (Fig. 9). Éstas conectan el homodímero con el complejo generar el transcripción, situado en la región rica en TA del promotor. Como consecuencia de esta interacción la RNA-polimerasa acelera su actividad transcriptora y se acumulan en la célula múltiples copias del ARN-mensajero específico del gen regulado por estrógenos.