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Bases genómicas de respuesta oncológica a la irradiación
Hipoxia en Cáncer de Cérvix Uterino

1. INTRODUCCIÓN


1.          INTRODUCCIÓN

El microambiente tumoral lo constituyen el flujo sanguíneo, la microcirculación, el aporte de oxígeno y nutrientes, el pH residual y el estado bioenergético y metabólico de un tumor. Este microambiente influye en las características biológicas de los tumores, como la tasa de proliferación celular, la capacidad de reparación de la lesión sub-letal o potencialmente letal, la inducción de la apoptosis o el potencial de invasión metastásico y angiogénico, así como de la expresión de genes responsables de la resistencia a drogas. También influye en la respuesta de los tumores al tratamiento radioterápico y/o quimioterápico, demostrándose el efecto de los niveles bajos de hemoglobina en los resultados de la radioterapia tanto en el control local del tumor como en la supervivencia (Lavey y Dempsey, 1993; Kumar, 2000).

Entre un 50 y un 70% de los pacientes oncológicos se someten a radioterapia en alguna fase de la enfermedad con el objetivo de maximizar el control loco-regional del tumor y aumentar la supervivencia.

Hay estudios que han demostrado que cerca de un 60% de los tumores de cérvix localmente avanzados tienen áreas de tejido con hipoxia, las cuáles están heterogéneamente distribuidas dentro de la masa tumoral (Vaupel et al, 2001, Höckel et al, 2001). Pacientes con niveles elevados de hipoxia intratumoral presentan un peor control de la enfermedad y supervivencia que pacientes con tumores mejor oxigenados, ante un mismo estadio y tamaño tumoral (Lartigau, 2007).

La hipoxia tumoral hace resistentes a los tumores sólidos a la radioterapia y quimioterapia tanto a través de mecanismos directos, indirectos o ambos:

-
Mecanismo directo: la hipoxia puede inducir directamente resistencia a la radioterapia por deprivación del oxígeno molecular.
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Mecanismo indirecto: las moléculas de O2 reaccionan rápidamente con los radicales libres producidos por la radiación, llevando a la producción de fenómenos de ionización y excitación de átomos y moléculas originando radicales altamente reactivos, tales como los radicales peroxilo (RO2·), hidroxilo (OH·) y superóxido (O2.), que causan la destrucción de las biomoléculas con la consecuente muerte celular generada por el efecto radiobiológico inicial (Wolff, 1981; Hellman y Rosenberg, 1999). Por lo tanto, en presencia de oxígeno el daño causado por la irradiación en el DNA se mantiene mientras que en ausencia de oxígeno el efecto radiobiológico disminuye, al disminuir la formación de radicales altamente reactivos en las macromoléculas y estructuras celulares.

La hipoxia tumoral es dependiente de factores como el tamaño tumoral, tipo histológico, estadio, aporte de hemoglobina y extensión de la necrosis, ocurriendo cuando el tamaño del tumor supera la capacidad de la micro-circulación para aportar el oxígeno necesario a las células tumorales.

Varios estudios muestran que el grado de hipoxia es mayor en la área tumoral que en los tejidos adyacentes normales (Clarke y Pallister, 2005) (Varlotto y Stevenson, 2005).

La relación entre hipoxia tumoral y evolución o gravedad del proceso neoplásico se puede explicar por 3 hipótesis:

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La hipoxia puede inducir cambios en la expresión de las proteínas dependientes de oxígeno del tumor estimulando la angiogénesis y de esa forma aumenta el potencial de crecimiento del tumor y de la metastatización o de aparición de metastatización o de aparición de las metástasis.
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La hipoxia impide la formación de moléculas reactivas de oxígeno que cuando están sometidas a la radioterapia causan daños en el DNA de las células tumorales. De esta manera, la reducción de los niveles de oxígeno contribuye a la resistencia frente a la radioterapia.
-
La hipoxia puede producir un crecimiento acelerado de células tumorales que son resistentes a la apoptosis, dificultando el proceso de curación y control de la enfermedad (Clarke y Pallister 2005). La hipoxia tumoral puede aumentar la expresión del gen supresor p53, un fenotipo celular que presenta un mayor potencial de malignidad (Littlewood, 2001). Se ha descrito por otro lado, que un número de factores relacionados con la perfusión, difusión o anemia pueden producir hipoxia (Höckel et al 2001, Vaupel et al 2001; 2002).
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La hipoxia relacionada con la perfusión (aguda) se produce por una circulación sanguínea inadecuada en los tejidos. La microvascularización de los tumores posee anormalidades estructurales y funcionales generando una red vascular desorganizada con dilataciones, formas tortuosas y alargadas, ausencia de regulación del flujo, etc.
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La hipoxia relacionada con la difusión (crónica) ocurre por el aumento de la distancia de difusión. Como resultado se produce un inadecuado suplemento de O2 en las células distantes (>70µm) de los vasos sanguíneos nutricios.
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La hipoxia relacionada con la anemia es consecuencia de un transporte de O2 reducido debido a la anemia inducida por la terapia o asociada al tumor.

Los estudios han demostrado que el O2 suplementado al tumor es muy reducido y que la hipoxia se intensifica con niveles de hemoglobina por debajo de 10-12 g/dl, especialmente cuando la baja capacidad transportadora del O2 coincide con una baja tasa de perfusión (Vaupel et al, 2001, 2002). Por otro lado, la corrección de la anemia puede mejorar la respuesta a la quimioterapia y la radio-sensibilidad del tumor (Silver y Piver, 1999; Thews et al, 2001; Kader et al, 2007).

Obermair et al, observaron en pacientes con carcinoma cervical que la respuesta a la quimioterapia era un 90% más eficaz cuando los niveles de hemoglobina eran superiores a 11g/dL, durante cualquier ciclo de quimioterapia, sugiriendo que la concentración de hemoglobina circulante estaría relacionada con el grado de oxigenación del tumor y en consecuencia, con la respuesta a la quimioterapia (Obermair et al., 2001).

La anemia en pacientes con cáncer cervical tratados con radio-quimioterapia ocurre en más del 50% siendo frecuentes los trabajos que demuestran la influencia de diversos procedimientos para mejorar los niveles de anemia en esos pacientes (Kim et al., 2007).

En cuanto a los factores pronóstico que influyen en el tratamiento radio-quimioterápico, estudios iniciales en carcinoma cervical demostraron que la presencia de hipoxia estaba asociada a un peor control local y supervivencia libre de enfermedad en pacientes con carcinoma cervical con un seguimiento de 3 años; por otro lado el grado de oxigenación, estadio y la concentración inicial de hemoglobina fueron factores significativos en la respuesta al tratamiento (Knocke et al., 1999) (Tabla 1).

Dunst et al. estudiaron 87 pacientes con carcinoma cervical que recibieron radioterapia externa más braquiterapia y observaron que en 20 pacientes con los niveles de hemoglobina por encima de los 13g/dL hasta 19,8g/dL la tasa de fallos locales en 3 años era de 6%, 15% en 47 pacientes con hemoglobina entre 11 y 13g/dL y 67% en 20 pacientes con hemoglobinas inferiores a 11g/dL, (p=0.0001).

Los pacientes con bajas presiones de pO2 también tuvieron menores tasas de supervivencia global en 3 años comparado con pacientes con mayor nivel de pO2 (Dunst et al., 2003).

En otro estudio, los niveles de hemoglobina se relacionaban tanto con el pronóstico y evolución del paciente como con el volumen tumoral. Pacientes con niveles inferiores a 13gr/dl tuvieron un pronóstico desfavorable, tendiendo a agravarse cuando los valores estaban por debajo de los 12 gr/dl (Martin et al., 2003).

Winter et al. determinaron la relación entre el nivel de hemoglobina antes o durante el tratamiento con cisplatino y radioterapia (RT) con la supervivencia en mujeres con cáncer cervical localmente avanzado. En el análisis univariante donde se analizó edad, raza, estadio, grado de la enfermedad, tamaño del tumor, tipo histológico y duración de la radioterapia, la media de los valores de hemoglobina durante el tratamiento fueron predictivos de la progresión de la enfermedad (P<0.0001). Sin embargo, el nivel de hemoglobina pretratamiento no era significativo en el análisis multivariante. Durante el curso del tratamiento los valores de hemoglobina durante el último periodo tenían mayor valor predictivo en la progresión de la enfermedad (p=0.0289) (Winter et al., 2004).

Grigiene analizó el valor pronóstico de la anemia en 162 pacientes con carcinoma cervical tratados con radioterapia. En el análisis multivariante, el nivel de hemoglobina antes del tratamiento demostró ser significativo en la supervivencia global (p=0.001), supervivencia libre de enfermedad (p=0.003) y supervivencia libre de recidiva (p=0.002). Por otro lado, la presencia de adenopatías mayores de 10 mm. se relacionaron con una peor supervivencia global (p=0.008), supervivencia libre de enfermedad (p=0.023) y supervivencia libre de recidiva (p=0.028) (Grigiene et al., 2005).

En el estudio de Choi et al. el estadio, la presencia de metástasis ganglionares, el tipo histológico y los niveles de hemoglobina durante el tratamiento con radio-quimioterapia estaban relacionados de forma significativa con la supervivencia global y libre de enfermedad (p<0.05) en pacientes con carcinoma de cérvix. Los niveles de hemoglobina superiores a 10.0 g/dL se asociaron con una mejor supervivencia global y libre de enfermedad (p<0.05). Sin embargo, no se observó mejoría en pacientes con metástasis ganglionares (Choi et al., 2006).

 

Nº Ptes

Hb

Estadio

Tamaño T

Ganglios

Supervivencia

Knocke (1999)

51

Si

Si

    

Si(1)

Dunst (2003)

87

Si

Si

    

Si(2)

Martin (2003)

114

Si

  

Si

  

Si(1)

Winter 2004)

494

Si

      

Si(1)

Grigiene (2005)

162

Si

    

Si

Si(1,2)

Choi (2006)

85

Si

Si

  

Si

Si(1,2)

Tabla 1: Factores pronósticos que influyen en la supervivencia y el tratamiento radio-quimioterápico en carcinoma cervical.

(1): Supervivencia libre de enfermedad, (2): Supervivencia global