1. Introducción

1.    Introducción

Las alteraciones en las secuencias de DNA pueden producirse por causas intrínsecas (errores en la replicación) o por cambios químicos espontáneos generados en las bases del DNA. Los cambios más importantes se producen por errores ocasionados por agentes ambientales (químicos, radiación), agentes biológicos (virus) y otros que se generan dentro de la célula durante el metabolismo (especies reactivas del oxígeno).

La reparación del daño no sólo es importante para la supervivencia de la célula sino que puede dar lugar a enfermedades como el cáncer.

Entre los tipos de daño que sufre el DNA se incluyen: la formación de dímeros, aductos, daño oxidativo de una base, entrecruzamientos intra e intercatenarios, entrecruzamientos DNA-proteína, roturas dobles (DSB) y simples de cadena.

Cada proceso de reparación posee un componente de reconocimiento del daño que es específico para cada tipo de lesión (Friedberg et al, 2003).

Las bases dañadas son reparadas por excisión de un nucleótido (NER), por excisión de una base (BER) o mediante reparación mal emparejada o “mismatch repair” (MMR).

La radiación ionizante produce una variedad de daños en el DNA incluyendo: daño oxidativo de una base, roturas dobles y simples de cadena y daños múltiples locales a través de interacciones directas e indirectas.

Las lesiones más complejas (DSB y lugares de daño múltiple) requieren de otras estrategias de reparación denominadas recombinación homóloga (HR) y no homóloga (NHEJ). La diferencia fundamental entre estos mecanismos de reparación es que la recombinación homóloga (HR) promueve una reparación del daño de manera precisa, copiando la información intacta de una cadena de DNA molde homóloga no dañada, mientras que (NHEJ) es un mecanismo independiente de homología que simplemente une extremos rotos. NHEJ es el mecanismo predominante responsable de la reparación de la mayoría de las roturas dobles de cadena en las células somáticas. La presencia de la proteína de reparación del daño Ku en ellas es absolutamente esencial para el mantenimiento de la estabilidad genómica participando en la proliferación y supervivencia de las células cancerígenas.

Investigaciones recientes han mostrado una relación entre la proteína heterodimérica Ku y el desarrollo del cáncer. Existe un balance en la expresión de Ku, de tal forma que el incremento en la expresión de la proteína promueve fenotipos oncogénicos (incluyendo hiperproliferación y resistencia a la apoptosis) mientras que deficiencias o una baja expresión de Ku conducen a una inestabilidad genómica y oncogénesis.

Tales observaciones a través de varios modelos experimentales indican que Ku puede actuar tanto como oncoproteína como supresor tumoral (Gullo et al., 2006).