4.2 Check-point S
4.2 Check-point S
El proceso de síntesis del ADN es de extrema importancia para la célula. La presencia de dsb representa una barrera a este proceso, ya que además de impedir la síntesis normal del ADN, limita la reparación del daño mediante HR (Homologous Rejoining) al no existir cromátidas hermanas que actúen como “plantillas de copia” del ADN.
ATM es también el principal iniciador de la cascada de eventos que se producen en esta ruta hasta la detención del ciclo en fase S. Efectivamente, si bien en células normales se observa una disminución de la síntesis de ADN, durante la irradiación de las células en fase S en células deficientes en ATM, este hecho no se produce, objetivándose la Síntesis Radiorresistente de ADN (RDS). Queda patente por tanto, el papel central de ATM en el correcto funcionamiento del check-point de fase S.
De un lado, se pone en marcha la ruta de señalización de arresto rápido, ya descrita en G1, que conlleva la activación de Chk2 por ATM y la subsiguiente inactivación de cdc25A, por lo que CDK2 permanece inhibida y no puede formarse el complejo CDK2/ciclina E ni el complejo CDK2/ciclina A, imprescindibles para la progresión durante la fase S (Falck J et al., 2001).
Por otro lado, existe otra vía que mediante fosforilación mediada por ATM de Nbs-1 (como parte del complejo MRN y de BRCA-1) induce la activación mediante fosforilación de proteínas SMC (Structural Maintenance of Chromosomas), necesarias para la cohesión de las cromátidas.
Parece existir un mecanismo de seguridad que permite el cruzamiento de ambas vías, ya que Nbs-1 (como parte del complejo MRN) puede fosforilar directamente a Chk-2 iniciando el arresto de fase S vía cdc25A. Por otra parte Chk2 puede fosforilar BRCA-1 iniciando la vía ATM/SMC-1 (Yazdi PT et al., 2002).
Hemos de recordar, que tanto el complejo MRN como BRCA-1, se localizaban directamente también en los sitios dañados del ADN y que están involucrados en los procesos de reparación del daño. Parece resultar de lo anterior, un exquisito control de esta fase del ciclo celular, incluyendo una estrecha relación con la reparación acoplada a la fase de síntesis del ADN.