4.3 Check-point G2/M
4.3 Check-point G2/M
La entrada de las células dañadas en G2 supondría la permanencia de poblaciones genéticamente anómalas en el tejido, debido a la segregación aberrante de cromosomas durante la fase M. Resulta por tanto, de gran importancia para la célula asegurarse que las células hijas reciben copias adecuadas del material genético. Las ruta de señalización y efectoras de este check-point son muy complejas, de forma que parece que se ha puesto en marcha un último sistema de control lo más completo posible.
En este sistema, BRCA-1 parece tener un importante papel en este check-point, bien siendo imprescindible para la activación por ATM/ATR de Chk2/Chk1 respectivamente, o bien fosforilando directamente a Chk1.
Dos vías principales y algunas accesorias estarían involucradas en la regulación de este check-point (Xu et al., 2002). Así, parecen existir dos diferentes check-points desde el punto de vista molecular en esta transición G2/M. Este hecho tiene que ver con el momento en que se produce el daño en las células que se encuentran en fase G2. Así, el mecanismo de arresto en
G2 de las células dañadas durante la fase S, será ATM independiente, dosis dependiente y representaría un check-point “tardío”, mientras que el arresto en G2 de las células dañadas en esa fase es ATM-dependiente, dosis independiente y representaría un chekpoint “temprano”.
Así, ATR fosforila Chk1 que bloquea cdc25C impidiendo la acción activadora de cdc25C sobre CDK1 y por tanto impidiendo la formación del complejo CDK1/ciclina B. A su vez cdc25C es secuestrada en el citoplasma por 14-3-3, inactivada por Plk3 (un regulador negativo, similar a Chk1-2, y activada por ATM) y dejada de activar por el bloqueo inducido por ATM/ATR sobre su activador Plk1. Pero CDK1 tiene otros sitios regulados negativamente por Wee1/Mik1 y Mit1, que a su vez son desfosforilados por cdc25C. Si esta se encuentra inactiva, como es el caso que nos ocupa, esa regulación negativa persistirá, entonces CDK1 seguirá inactiva y no se formará el complejo CDK1/ciclinaB.
Por otra parte, ATM activaría sus rutas ya conocidas de “arresto rápido” (ATM/Chk2/cdc25C/inhibición CDK1/inhibición complejo CDK1/ciclina B) y la ruta de “arresto lento” en el que los otros genes efectores de p53 a parte de p21 (14-3-3 y GADD45) parecen inhibir también CDK1 ((ATM/p53/(p21-14-3-3-GADD45)/inhibición CDK1/ inhibición complejo CDK1/ciclina B)). Esta última ruta significaría la salvaguarda del control del check-point en G2 independiente de cdc25C.
Pero además existe una tercera vía de inhibición que tiene como diana a la propia ciclina B que queda secuestrada en el citoplasma durante S y G2, impidiendo la formación de complejos activos CDK1/ciclina B.
Resulta evidente la compleja regulación de los mecanismos de señalización y de las rutas que producen el efecto de detención del ciclo celular. Queda en nuestra opinión puesto de manifiesto, la existencia de al menos dos sistemas de control de cada check-point, con frecuentes relaciones cruzadas entre ellos, lo que maximiza las posibilidades de control y minimiza las posibilidades de progresión de células que porten daños relevantes en su estructura genética.
El papel de p53 en estos sistemas de control es muy importante en G1, induciendo una detención duradera del ciclo que permita la reparación de daño u otros procesos y más adicional en G2, siempre como parte de la vía iniciada por ATM. Es de resaltar, que si bien el complejo p53 y sus genes efectores especialmente p21 no son necesarios para la iniciación de del arresto en G2/M, sí parecen ser imprescindibles para mantener esta detención de forma duradera.