3.3 Señalización Ras Y Los Procesos Carcinogénicos


3.3         Señalización Ras Y Los Procesos Carcinogénicos

La familia Ras de pequeñas GTPasas incluyen tres proteínas relacionadas que están implicadas en la regulación de las funciones celulares esenciales, así como el control de la proliferación celular, desarrollo y diferenciación, apoptosis, metabolismo lipídico, citoarquitectura y tránsito membranario (Aznar y Lacal, 2001; Ramírez de Molina y col., 2001). Las proteínas Ras actúan como un interruptor en diferentes vías de transducción de señales, ciclando entre un estado activo, unido a GTP, y un estado inactivo, unido a GDP (Aznar y Lacal, 2001; Ramírez de Molina y col., 2001; Malumbres y Pellicer, 1998; Van Aelst y D'Souza-Schorey, 1997). Actualmente se conocen varios mecanismos por los cuales las proteínas Ras pueden participar directamente en los procesos carcinogénicos (Fig. 2).

Se ha demostrado que la expresión del oncogen Harvey-ras (H-ras) en fibroblastos murinos inducen un incremento en los niveles basales de PCho (Ramírez de Molina y col., 2001). Esta observación ha sido la base para una nueva estrategia antitumoral basada en la inhibición de la producción de PCho. Pero, no sólo las células H-ras-transformadas presentaron niveles dos veces mayores que los niveles basales de las células control, sino que también las células transformadas con Kirsten- y N-ras, tuvieron niveles similares de PCho a los de H-ras (Lacal, 2001). Estos resultados indican que la generación de PCho, como segundo mensajero, está implicado en la regulación de la proliferación celular (Cuadrado y col., 1993; Jiménez y col., 1995; Hernández-Alcoceba, 1997; Lacal, 2001), y es un evento común en células ras-transformadas.

Además, se ha demostrado recientemente, que la activación de ChoK mediado por ras es un efecto específico sobre esta enzima y no un efecto indirecto debido a la activación de PLD inducida por ras (Ramírez de Molina y col., 2002). Al final, se ha demostrado que la activación de ChoK por ras es mediada por dos de sus más conocidos efectores, Ral-GDS y PI3K (Ramírez de Molina y col., 2002), sugiriendo el papel relevante de esta enzima en la mitogénesis dependiente de ras. Sin embargo, no sólo ras está mediando la activación de ChoK en condiciones malignas, también se ha demostrado que la transformación por otros oncogenes como scr o mos, y el tratamiento con varios factores de crecimiento, induce un incremento en la actividad basal de esta enzima (Hernández-Alcoceba y col., 1997; Ratnam y col., 1995).



Modulación del metabolismo de PC por proteínas Ras

Figura 2. Modulación del metabolismo de PC por proteínas Ras.